Synthesis and cytotoxicity of aminoethoxydiphenyls

S. O. Zanoza, G. V. Maltzev, S. A. Lyakhov, S. A. Andronati, M. Yu. Zubritskiy, O. S. Bogorad-Kobelska, O. V. Plotka, N. M. Zholobak, M. Ya. Spivak

Abstract


The implementation mechanism of the antiviral activity (AA) and interferon induction (IFI) by planar polycyclic compounds has not yet been determined. However, our hypothesis of the priority role of intercalation in double strand nucleic acids (NA) has gained strong arguments in its favour in our works and the works of foreign colleagues.
On the other hand, the presence of AA and the ability to induce IFI in biphenyl derivatives that are incapable to intercalate in NA indicates the possibility of implementing alternative mechanisms. This determined our interest to the study of aminoethoxydiphenyls (AED), which synthesis and investigation of cytotoxicity become the subject of this article. 4,4’-Bis-(2-chloroethoxy)diphenyl was obtained by alkylation of dihydroxydiphenyl with dichloroethane in its mixture with aqueous sodium hydroxide (20%) in the presence of tetrabutylammonium chloride (TBAC). Series of AED were synthesized by substitution of chlorine by iodine in the mixture of xylene with the aqueous solution of sodium iodide in the presence of TBAC with subsequent amination with primary and secondary amines. The protonated molecular ions (MI) intensive peaks of the compounds synthesized are observed in the mass spectra with FAB ionization. The most common way of MI fragmentation is PhO-CH2-bond cleavage following the side aminoalkyl fragment detachment. Absorption bands typical for CH (arom.), CH (aliph.), COC bonds and NH protonated terminal amino groups are present in IR spectra. In the 1H-NMR spectra signals from aromatic and aliphatic protons present, multiplicity and integral intensity correspond to the attributed structures. Cytotoxicity of the compounds synthesized was tested using EPT cells in vitro. All AED tested appeared to be comparable to amixine and are in the range from low to moderate cytotoxicity.


Keywords


diaminoethoxydiphenyls; antiviral drugs; cytotoxicity

References


Mayer G. D., Krueger R. F. Antiviral activity of bis-DEAE-fluorenone, an oral interferone inducer – Fed. Proc, 1970, Vol. 29, No.2, pp.635-640.

Ермольева З. В., Корнеева Л. Е., Балезина Т. И., Николаева О. В., Гвазава И. С. Тилорон как индуктор интерферона – Антибиотики, 1973, Т. 18, No.6, c.517-520.

DeClercq E. Synthetic interferon inducers – Topics in Cur. Chem, 1974, Vol. 52, No.2, pp.173-208.

Чижов Н. П., Строганов В. И. Низкомолекулярные индукторы интерферона – Физиологически активный журнал, 1981, №13, с.3-9.

Тазулахова Е. Б., Амитина Н. Н., Ершов Ф. И. Интерферониндуцирующая активность тилорона гидрохлорида – Антибиот. мед. биотехнол, 1985, Т. 30, No.9, c.668-671.

Chandra P., Wright G. J. Tilorone hydrochloride: the drug profile – Top. Curr. Chem, 1977, Vol. 72, No.1, pp.125-148.

Філіпова Т. О., Головенко М. Я. Тилорон: профіль біологічної активності. І. Фармакологічні властивості – Інтегративна Антропологія, 2006., No.1, pp.18-23.

Філіпова Т. О., Головенко М. Я. Тилорон: профіль біологічної активності. II. Фармакокінетика, токсичність, механізми дії – Інтегративна Антропологія, 2006., No.2, pp.36-41.

Katz E. Margalith E., Winer B. The effect of tilorone hydrochloride on the growth of several animal viruses in tissue cultures – J. Gen. Virol, 1976, Vol. 31, No.1, pp.125-129.

Chang Y. H. Adjuvant polyarthritis. Suppression by tilorone – J. Pharmacol. Exp. Ther, 1977, Vol. 203, No.1, pp.156-161.

Pasternak R. D., Marks R. L., Hubbs S. J., DiPasquale G. Effect of antirheumatic agents on the mitogen response of arthritic rat spleen cells – Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol, 1985, Vol. 48, No.3, pp.353-367.

Hiyama Y., Kuriyama K. Dissociation between antiinflammatory action of tilorone and its interferon inducing activity – Agents Actions,1991, Vol. 33, No.3-4, pp.229-232.

Логинова Т. С., Кинзирский А. С., Паршина О. В. Мирская Е. Е., Ершов Ф. И. Влияние индукторов интерферона на химически индуцированный мутагенез и канцерогенез – Вест. Рос. Акад. мед. наук, 1996, Nо.3, с.28-33.

Ершов Ф. И. Влияние индукторов интерферона на химически индуцированный мутагенез и канцерогенез – Вестн. Рос. акад. мед. наук, 1996, No.3, c.28-33.

Fung K., Ng S. W., Ha D. K., Choy Y. M. Suppression of glucose transport of Ehrlich ascites tumour cell by interferon inducers – Chemotherapy, 1986, Vol. 32, No.5, pp.458-463.

Кавецкий Р. Е., Балицкий К. П., Векслер И. Г., Ветрова Е. П. Тилорон – синтетический иммуностимулятор, обладающий противоопухолевой активностью – Вопр. онкологии, 1977, No.11, c.88-93.

Talas M., Fedorenko B., Batkai L., Stoger I. Interferon production by and radioprotective effect of poly I : C and tilorone in mice exposed to helium alpha irradiation – Acta Microbiol.Hung, 1985, Vol. 32, No.3, pp.225-231.

Чертков К. С., Талош М., Мосина З. М., Преображенский Ю. Ю. Радиопротекторная эффективность тилорона – Радиобиология, 1979, Т. 19, No.3, c.455-458.

Kim K., Pollard J. M., Norris A. J., McDonald J. T., Sun Y., Micewicz E., Pettijohn K., Damoiseaux R., Iwamoto K. S., Sayre J. W., Price B. D., Gatti R. A., Mc-Bride W. H. High-throughput screening identifies two classes of antibiotics as radioprotectors: Tetracyclines and fluoroquinolones – Clinical Cancer Research, 2009, Vol. 15, No.23, pp.7238-7245.

Briggs C. A., Schrimpf M. R., Anderson D. J., Gubbins E. J., Ween H., Thorin-Hagene K. α7 nicotinic acetylcholine receptor agonist properties of tilorone and related tricyclic analogues – British Journal of Pharmacology, 2008, Vol. 153, No.5, pp.1054-1061.

Ratan R. R., Siddiq A., Aminova L., Langley B. McConoughey S., Karpisheva K., Lee H. H., Carmichael T., Kornblum H., Coppola G., Geschwind D. H., Hoke A., Smirnova N., Rink C., Roy S., Sen C., Beattie M. S., Hart R. P., Grumet M., Sun D., Freeman R. S., Semenza G. L., Gazaryan I. Small molecule activation of adaptive gene expression: tilorone or its analogs are novel potent activators of hypoxia inducible factor-1 that provide prophylaxis against stroke and spinal cord injury – Ann. N. Y. Acad. Sci, 2008, Vol. 1147, pp.383-394.

Галкин Б. Н., Баринов В. А., Тиунов Л. А., Филиппова Т. О., Иванова В. А., Головенко Н. Я., Литвинова Л. А. Влияние тилорона на системы перекисного окисления и антиперекисной зашиты в норме и пpи гипоксии – Вопросы медицинской химии, 1990, Т. 36, No.1, с.60-62.

Доровських І. В., Карпенко О. С., Андронаті С. А., Жолобак Н. М., Співак М. Я. Аміноалкілнафталіміди як противірусні та інтерфероніндукуючі агенти. Синтез та властивості – Ukrainica Bioorganica Acta, 2008, No.1, с.42-48.

Shibinskaya M. O., Mazepa A. V., Andronati S. A., Turov A. V., Zholobak N. M., Spivak N. Ya. Synthesis, cytotoxicity, antiviral activity and interferon inducing ability of 6-(2-aminoethyl)-6h-indolo[2,3-b]quinoxalines – European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, Vol. 45, I. 3, pp.1237-1243.

Mucsi I., Molnar J., Tanaka M., Santelli-Rouvier C., Patelis A. M., Galy J. P., Barbe J. Effect of acridine derivatives on the multiplication of herpes simplex virus – Anticancer Res, 1998, Vol. 18, No.4C, pp.3011-3015.

Alcaro S., Arena A., Neri S., Ottana R., Ortuso F., Pavone B., Vigorita M. G. Design and synthesis of DNA-intercalating 9-fluoren-beta-O-glycosides as potential IFN-inducers, and antiviral and cytostatic agents – Bioorg. Med. Chem, 2004, Vol. 12, No.7, pp.1781-1791.

Шай Д. С., Жолобак Н. М., Мальцев Г. В., Фернандес де Рівас С. О., Литвинова Л. О., Андронаті С. А., Співак М. Я. Інтерфероногена активність аналогів аміксину та похідних дифенілу – Мікробіологічний журнал, 2007, Т. 69, No.5, pp.59-64.

Bogorad-Kobelska O. S., Zholobak N. M., Dolga O. V., Maltzev G. V., Andronati S. A., Spivak M. Ya. Diphenyl derivatives: cytotoxicity, antiviral and IFNinducing activities in vitro – International Journal of Biomedicine, 2011, Vol. 1, No.3, pp.153-157.


GOST Style Citations






DOI: https://doi.org/10.24959/ophcj.14.807

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Abbreviated key title: Ž. org. farm. hìm.

ISSN 2518-1548 (Online), ISSN 2308-8303 (Print)