Synthesis and the diuretic activity of 8-aminosubstituted of 7-(2-hydroxy-3-p-metoxyphenoxypropyl-1)-3-methylxanthine

D. H. Ivanchenko, M. I. Romanenko, K. V. Aleksandrova, B. A. Samura, K. A. Duchenko, D. N. Sinchenko

Abstract


It has been found that natural xanthines, as well as their synthetic analogs, possess the diuretic effect. Analysis of the literature proves that there is a great opportunity of applying synthetic derivatives of N-methylated xanthines as potential diuretics.

Aim. To develop preparative methods of the synthesis of 8-aminosubstituted of 7-(2-hydroxy-3-p-metoxyphenoxypropyl-1)-3-methylxanthine and study their physical, chemical and biological properties.

Results. The synthesis of a series of 8-aminosubstituted of 7-(2-hydroxy-3-p-metoxyphenoxypropyl-1)-3-methylxanthine was carried out. According to the results of the biological testing the compounds synthesized belong to the toxicity of class IV. 7-(2-Hydroxy-3-p-methoxyphenoxypropyl-1)-8-(furyl-2-methylamino)-3-methylxanthine xanthine shows the highest diuretic activity, and hence, requires a more in-depth study since it is twice more active than hydrochlorothiazide. It should be emphasized that all compounds synthesized exhibit a marked diuretic effect.

Experimental part. 8-Bromo-7-(2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxypropyl-1)-3-methylxanthine was obtained by heating 8-bromo-3-methylxanthine with p-methoxyphenoxymethyloxirane in butanol-1 and in the presence of N,N-dimethylbenzylamine. 8-Aminosubstitutied of 7-(2-hydroxy-3-p-metoxyphenoxypropyl-1)-3-methylxanthine was obtained by boiling of bromoalcohol with the primary and secondary amines. The structure of the compounds synthesized was unambiguously confirmed by NMR-spectroscopy. The acute toxicity of the compounds obtained was studied by Kerber method. The study of the diuretic activity of the compounds was carried out using Ye. Berkhin method. Hydrochlorothiazide was used as a reference substance.

Conclusions. Simple methods for the synthesis of 8-amino-7- (2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxypropyl-1)-3-methylxanthines have been developed. The structure of the compounds synthesized has been confirmed by the method of NMR 1H-spectroscopy. The acute toxicity and the diuretic activity of the compounds obtained have been studied.


Keywords


xanthine; organic synthesis; NMR-spectroscopy; acute toxicity; diuretic effect

Full Text:

PDF

References


Krishnamoorthy, A. Fluid removal in acute heart failure: diuretics versus devices / A. Krishnamoorthy, G. M. Felker // Curr. Opin. Crit. Care. – 2014. – Vol. 20, Issue 5. – P. 478–483. doi : 10.1097/mcc.0000000000000134.

Antza, Ch. Combination therapy with lercanidipine and enalapril in the management of the hypertensive patient: an update of the evidence / Ch. Antza, S. Stabouli, V. Kotsis // Vasc. Health Risk Manag. – 2016. – Vol. 12. – P. 443–451. doi : 10.2147/vhrm.s91020.

Medication knowledge of patients hospitalized for heart failure at admission and after discharge / F. Custodis, F. Rohlehr, A. Wachter et al. // Patient Prefer. Adherence. – 2016. – Vol. 10. – P. 2333–2339. doi : 10.2147/ppa.s113912.

Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. – 16-е изд., перераб., испр. и доп. – М. : Новая волна, 2012. – 1216 с.

Caffeine–induced diuresis and natriuresis is independent of renal tubular NHE3 / R. A. Fenton, S. B. Poulsen, S. M. Chavez et al. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. – 2015. – Vol. 308, Issue 12. – P. F1409–F1420. doi : 10.1152/ajprenal.00129.2015.

Іванченко, Д. Г. Синтез, фізико–хімічні та біологічні властивості 1,8–дизаміщених теоброміну. ІV. 8–R–тіопохідні 1–п–метилбензилтеоброміну / Д. Г. Іванченко // Актуальні питання фармац. і мед. науки та практики. – 2015. – № 3 (19). – С. 4–8.

Дослідження гострої токсичності та діуретичної активності 7–(2–гідрокси–3–N–метоксифенокси)пропіл–8–заміщених теофіліну / К. А. Дученко, В. І. Корнієнко, Б. А. Самура и др. // Експеримент. і клін. медицина. – 2015. – № 4 (69). – С. 21–24.

Синтез і вивчення діуретичної дії похідних 7–β–гідрокси–γ–(4’–хлорофенокси)пропіл–3–метил–8–тіоксантину / О. Ю. Черчесова, М. І. Романенко, Б. А. Самура, А. В. Таран // Актуальні питання фарм. і мед. науки та практики. – 2011. – № ХХІV (2). – С. 41–44.

Синтез, фізико–хімічні та біологічні властивості 8–іліденгідразинопохідних 7–β–гідрокси–γ–(п–хлорофенокси)пропілксантинів / О. Ю. Черчесова, М. І. Романенко, О. О. Мартинюк и др. // Актуальні питання фарм. і мед. науки та практики. – 2011. – № ХХІV (3). – С. 90–94.

Синтез і фізико–хімічні властивості 8–аміно–7–(2’–оксопропіл)ксантинів – потенційних біологічно активних сполук / М. І. Романенко, Т. М. Рак, Д. Г. Іванченко и др. // Актуальні питання фарм. і мед. науки та практики. – 2011. – № ХХІV (3). – С. 78–81.

Остапенко, А. О. Вивчення гіполіпідимічної активності деяких похідних 3–метил–7–β–гідрокси–γ–n–хлорофеноксипропілксантину при експериментальній гіполіпідимії / А. О. Остапенко, І. М. Білай, М. І. Романенко // Клін. фармація. – 2012. – Т. 16, № 3. – С. 32–35.

Исследование зависимости противовоспалительной активности от химической структуры в ряду 7–β–гидрокси–γ–(4’–хлорофенокси)пропил–8–замещенных теофиллина / Б. А. Самура, Л. В. Григорьева, И. Б. Самура, Н. И. Романенко // Укр. біофармац. журн. – 2015. – № 2 (37). – С. 30–33.

Получение 3–метил–8–бромксантина и его алкилирование / Б. А. Прийменко, Н. И. Романенко, С. Н. Гармаш и др. // Укр. хим. журн. – 1985. – Т. 51, № 6. – С. 660–663.


GOST Style Citations


1.   Krishnamoorthy, A., Felker, G. M. (2014). Fluid removal in acute heart failure. Current Opinion in Critical Care, 20 (5), 478–483. doi: 10.1097/mcc.0000000000000134.

2.   Antza, C., Stabouli, S., Kotsis, V. (2016). Combination therapy with lercanidipine and enalapril in the management of the hypertensive patient: an update of the evidence. Vascular Health and Risk Management, 12, 443–451. doi: 10.2147/vhrm.s91020.

3.   Custodis, F., Rohlehr, F., Wachter, A., Böhm, M., Schulz, M., Laufs, U. (2016). Medication knowledge of patients hospitalized for heart failure at admission and after discharge. Patient Preference and Adherence, 10, 2333–2339. doi: 10.2147/ppa.s113912.

4.   Mashkovskii, M. D. (2012). Lekarstvennye sredstva. (16 ed.).Moscow: Novaia volna, 1216.

5.   Fenton, R. A., Poulsen, S. B., de la Mora Chavez, S., Soleimani, M., Busslinger, M., Dominguez Rieg, J. A., Rieg, T. (2015). Caffeine–induced diuresis and natriuresis is independent of renal tubular NHE3. American Journal of Physiology – Renal Physiology, 308 (12), F1409–F1420. doi: 10.1152/ajprenal.00129.2015.

6.   Ivanchenko, D. G. (2015). Aktualni pytannia farmatsevtychnoi i medychnoi nauky ta praktyky, 3 (19), 4–8.

7.   Duchenko, K. A., Korniienko, V. I., Samura, B. A. et al. (2015). Eksperymentalna i klinichna medytsyna, 4 (69), 21–24.

8.   Cherchesova, O. Yu., Romanenko, M. I., Samura, B. A., Taran, A. V. (2011). Aktualni pytannia farmatsevtychnoi i medychnoi nauky ta praktyky. 24 (2), 41–44.

9.   Cherchesova, O. Yu., Romanenko, M. I., Martyniuk, O. O., Kremzer, O. A., Samura, B. A., Taran, A. V. (2011). Aktualni pytannia farmatsevtychnoi i medychnoi nauky ta praktyky, 24 (3), 90–94.

10. Romanenko, M. I., Rak, T. M., Ivanchenko, D. H. et al. (2011). Aktualni pytannia farmatsevtychnoi i medychnoi nauky ta praktyky, 3, 78–87.

11. Ostapenko, A. O., Bilai, I. M., Romanenko, M. I. (2012). Klinichna farmaciia – Clinical pharmacy, 16 (3), 32–35.

12. Samura, B. A., Grigorieva, L. V., Samura, I. B., Romanenko, N. I. (2015). Ukrainskii biofarmatcevticheskii zhurnal – Ukrainian biopharmaceutical journal, 2 (37), 30–33.

13. Pryimenko, B. A., Romanenko, M. I., Harmash, S. N. et al. (1985). Ukrainskii chimicheskii zhurnal – Ukranian chemistry journal, 51 (6), 660–663.





DOI: https://doi.org/10.24959/ophcj.17.909

Abbreviated key title: Ž. org. farm. hìm.

ISSN 2518-1548 (Online), ISSN 2308-8303 (Print)